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Herencia Genética

Factores de herencia y otras influencias relacionadas con los genes

El modelo primario de la génesis del cáncer explica que cuando el ADN celular sufre mutaciones, es decir cambios en la secuencia de neuclótidos (el ‘código’ del ADN), es que eventualmente se puede generar la división descontrolada de un grupo de células, que es la característica más particular de un cáncer [Hahn & Weinberg, 2002]. Estas mutaciones pueden ser heredadas, como también pueden ser acumuladas durante la vida de un individuo.

ADN

Figura 1: la estructura básica del ADN está compuesta de una escalera helicoidal cuyos peldaños son pares de bases nitrogenadas, también llamadas neuclótidos: adenina (A) con timina (T), y citosina (C) con guanina (G). El orden de estos pares de neuclótidos define el código genético de cada gen a lo largo de la hélice. Los cambios en esta secuencia de neuclótidos reciben el nombre de mutaciones.

Los recientes avances en la identificación de la relación entre genes individuales y ciertas enfermedades han quizás alimentado la esperanza de que enfermedades de gran complejidad como el cáncer de mama puedan ser explicadas por unas pocas mutaciones en secuencias de genes específicas. Sin embargo, sólo un porcentaje menor de los casos puede ser atribuido a mutaciones primarias heredadas. Más aun, ahora sabemos que el rol de la genética en la carcinogénesis sólo puede ser entendido en el contexto de interacciones con otros genes, con las proteínas que regulan la función de tales genes, y una gran variedad de factores hormonales y ambientales.

Mutaciones genéticas primarias

BRCA1 y BRCA2 (‘breast cancer 1’ y ‘breast cancer 2’) son genes supresores de tumor; esto significa que ayudan a las células a corregir errores en la replicación de ADN y por lo tanto reducen las posibilidades de que un cáncer se origine. Este tipo de mutaciones a menudo se pueden hallar en familias con múltiples diagnósticos de cáncer de mama a través de varias generaciones.

Cuando los genes BRCA1 y BRCA2 fueron descubiertos a comienzos de los ’90, los investigadores creyeron que habían encontrado la causa genética del cáncer de mama. Sin embargo, a pesar de la importancia de estas mutaciones en víctimas de cáncer heredado, hoy sabemos que la gran mayoría de casos de cáncer de mama no son causados por mutaciones genéticas primarias en los genes BRCA.

Más aun, del total de casos de personas que han heredado mutaciones en dichos genes, sólo alrededor del 60 al 80 % de ellos padecerá cáncer de mama [King et al.  2003]. Por lo tanto, el ser portador de la mutación no significa que tal persona necesariamente vaya a padecer la enfermedad. Estudios recientes sugieren que una variedad de otros factores genéticos, reproductivos y ambientales puedan influenciar la probabilidad y el plazo de aparición del cáncer de mama en individuos con mutaciones en alguno de los genes BRCA [Rebbeck, 2002; King et al., 2003; Palli et al., 2004].

Factores poligénicos

Aunque la mayoría de los casos de cáncer de mama no puede ser atribuido a mutaciones individuales, una parte sustancial de la información genética puede ser útil para determinar quién desarrolla la enfermedad, y bajo qué condiciones. La influencia genética no es un factor que funciona de forma aislada; los llamados efectos poligénicos surgen como resultado de la interacción de múltiples mutaciones. Cada una de estas mutaciones, tomadas de forma separada, puede que tengan sólo un efecto nocivo menor, pero a escala mayor, una larga colección de mutaciones puede ser suficiente para alterar los procesos de división celular, la antesala del cáncer. La probabilidad de que ciertas combinaciones de efectos genéticos menores resulte en cáncer de mama es a menudo influenciada por factores tales como exposiciones a químicos ambientales [Struewing, 2004].

Cambios epigenéticos

Muchos procesos celulares pueden conducir a una expresión alterada de genes, incluyendo aquellos involucrados en la generación de cáncer (carcinogénesis), sin causar mutaciones tradicionales o cambios en las secuencias de neuclótidos en el ADN. Estos cambios de función del gen que no provienen de cambios directos en la secuencia del ADN se llaman efectos epigenéticos [Bird, 2001]. Por ejemplo, ciertas estructuras llamadas grupos metilados pueden acoplarse a uno de los neuclótidos como la citosina. El resultado es que la expresión del gen que contiene el neuclótido metilado está alterada. Datos recientes indican cambios epigenéticos, incluyendo neuclótidos metilados, en ciertos genes que están involucrados en la regulación celular de ciertos tumores mamarios. [Tlsty et al., 2004; Hu et al, 2005].

DNA figure 2

Figura 2: un ejemplo de cambio epiginético: la adición de grupos de metilo [estrellas rojas] en las citosinas (C), una de las bases nitrogenadas que compone el código genético. Esta adición altera la expresión del gen al cual está asociado.